罗格列酮用于多囊卵巢综合征促排卵治疗的效果观察

[摘要]  目的  探讨罗格列酮(rosiglitazone)对存在胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)患者促排卵治疗的效果。方法  选择存在胰岛素抵抗的PCOS患者96例，将其随机分为A、B、C组。A组(28例)口服氯米芬、B组(32例)口服罗格列酮、C组(36例)口服罗格列酮联合氯米芬，3组用药时间均为3个月经周期。比较3组用药前后的胰岛素抵抗指数的变化和排卵情况。结果  B组和C组患者治疗后，应用稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA IR)分别由1.2±0.6、1.1±0.5下降为0.6±0.2、0.6±0.4，两组治疗前后比较，差异也有显著性(P<0.05)。C组治疗后排卵率为80％，明显高于A组的59％和B组的35％，差异有显著性(P<0.05)。结论  罗格列酮能有效地改善胰岛素抵抗，提高促排卵治疗的成功率。   
    [关键词]  噻唑烷二酮类；多囊卵巢综合征；胰岛素抗药性；排卵诱导
    多囊卵巢综合征(PCOS)以持续无排卵、高雄激素血症为特征，其发病率占育龄妇女的5％-10％，是无排卵性不孕症最重要的原因之一。因涉及下丘脑-垂体-卵巢轴、肾上腺、胰腺及遗传等因素，生化及临床表现有高度的异质性，病因尚不明了。有关PCOS的发病原因、病理生理变化及治疗等方面尚有争议，愈来愈多的研究发现，PCOS患者中30％-70％伴有胰岛素抵抗，即外周组织对胰岛素的敏感性降低，从而导致高胰岛素血症，卵泡生长发育障碍^[1]。为探讨罗格列酮对PCOS促排卵的治疗效果，本研究对存在胰岛素抵抗的PCOS患者，分别用氯米芬、罗格列酮、罗格列酮联合氯米芬治疗，现将结果报道如下。
    资料与方法
    一、研究对象
    2002年2月-2003年2月间，对我院156例PCOS不孕患者，进行空腹胰岛素测定、口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)，计算采用稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment  insulin  resistance，HOMA IR^[2]。其中96例表现为不同程度的胰岛素抵抗。将其分为3组，年龄22-33岁，平均年龄为25.6岁，均无其他并发症及合并症。
    二、方法
    3组均在治疗前查空腹血糖、空腹血胰岛素水平。共治疗3个月，各组具体用药方法及剂量为：A组：28例，单用氯米芬促排卵治疗，用法为月经第5天或黄体酮撤退性出血的第5天，给予氯米芬100mG/d口服，连服5 d，阴道B超观察卵泡生长情况；B组：32例，单用罗格列酮(商品名：文迪雅，葛兰素史克公司生产)，从月经第1天开始服用，4mg／d，连服3个月，并定期观察卵泡生长情况，发现有成熟卵泡(平均直径>16mm)即停药；C组：36例，应用罗格列酮联合氯米芬。具体用药方法为：先单服罗格列酮，用药时间和用药量同B组，服用罗格列酮1个月后加服氯米芬，氯米芬的用药时间和用药量同A组，定期观察卵泡生长情况，发现有成熟卵泡时停药。治疗结束后复查空腹血糖及血胰岛素水平。
    三、观察指标
    (1)空腹血胰岛素水平测定、OGTY：采用放射免疫测定法，空腹血胰岛素水平≥15 mU／L者为胰岛素抵抗。(2)HOMA IR：>0.468为异常[2]。(3)排卵率：从服药开始至停药后3个月，用阴道B超定期监测卵泡生长情况，优势卵泡出现(直径≥14mm)至卵泡直径达16-24mm视为有排卵，计算每组患者的排卵发生人数及所占百分比。
    四、统计学方法
    采用t检验，数据用x±s表示。
    结果
    156例PCOS患者中，96例存在不同程度的胰岛素抵抗，发生率为61.5％。3组存在胰岛素抵抗的PCOS患者治疗前后各检测指标比较。
    3组治疗前的HOMA IR、排卵率、空腹胰岛素水平比较，差异均无显著性(P>0.05)。(1)HOMA IR：A组治疗前后比较，差异无显著性(P>0.05)B、C组治疗后均较治疗前明显降低(P<0.05)，且均明显低于A组(P<0.05)；而B组与C组治疗后比较，差异无显著性(P>0.05)。(2)空腹血胰岛素水平：C组空腹血胰岛素水平最低，C组与A组比较，差异有极显著性(P<0.001)，B组空腹血胰岛素也显著低于A组(P<0.01)，C组与B组比较，差异无显著性(P>0.05)。(3)排卵率：B组治疗后排卵率无明显改善，A、C组治疗后排卵率均有明显提高(P均<0.005)。C组最高，B组最低，3组间比较，差异均有显著性(P<0.05)。
    讨论
    一、PCOS患者胰岛素抵抗的发生情况
    胰岛素抵抗是指机体外周组织对胰岛素敏感性降低，使胰岛素生物学作用减弱，通常表现为对糖代谢的效应下降，即胰岛素在生理水平时，器官、组织、细胞吸收利用葡萄糖的效能低于正常。由于葡萄糖不能得到充分利用，血糖升高，引起胰岛素分泌代偿性增加，形成高胰岛素血症。近年来，人们逐渐发现，胰岛素抵抗及继发高胰岛素血症在PCOS发病中起重要作用。胰岛素抵抗可发生于65％的肥胖及20％正常体重的PCOS患者^[3]。1996年，Haffner等^[2]的前瞻性研究结果表明，HOMA用于评估胰岛素抵抗，结果是可靠的。本研究以HOMA IR作为胰岛素抵抗的指标之一，发现156例PCOS患者中有96例存在胰岛素抵抗，其发生率为61.5％。
    二、罗格列酮对卵巢的作用
卵巢内的糖酵解和三羧酸循环关键酶的活性，既受到胰岛素和(或)生长因子的调节，也受到促性腺激素的调节。在自然周期中，排卵发生时，促性腺激素峰值出现，同时卵巢的葡萄糖摄取也突然增加，以满足卵泡成熟的最后阶段和卵子减数分裂的能量需求^[4]。有关PCOS患者卵巢糖代谢的改变，1997年，Lin等^[5]开始注意到，PCOS患者卵巢颗粒细胞的葡萄糖无氧代谢产物--乳酸的合成量明显下降；2000年，Wu等^[6]研究发现，PCOS患者卵巢组织调节糖代谢的胰岛素信号蛋白表达异常；2001年，Moran等^[7]发现，PCOS患者卵巢胰岛素受体的自身磷酸化降低，提示PCOS患者卵巢本身的糖代谢异常。因PCOS患者卵巢细胞胰岛素促代谢信号受损，所以PCOS患者胰岛素抵抗的治疗应同时注意性腺外的胰岛素经典靶器官和卵巢组织本身。
    罗格列酮是胰岛素增敏剂之一，其作用机理主要是通过与核受体--过氧化物酶增生激活受体结合，并与视黄醇X受体形成二聚体，作用于靶基因启动子区的特异核苷酸序列重复区，增强一系列特定基因的表达，包括前脂肪细胞分化加快，成熟的脂肪细胞对胰岛素更敏感等，从而缓解胰岛素抵抗^[8]。罗格列酮的胰岛素增敏效能与该药对过氧化物酶增生激活受体亲和力呈正比。临床观察发现，罗格列酮能改善胰岛素抵抗、降低高胰岛素血症而有效治疗PCOS患者的生殖功能障碍和糖代谢异常^[9，10]，其对PCOS患者的治疗作用，一方面如二甲双胍，通过降低胰岛素水平，间接降低雄激素水平，另一方面也可作为胰岛素增敏剂直接作用于卵巢，调节卵巢本身糖代谢异常所致的胰岛素抵抗，使卵巢对促性腺激素敏感性升高，单用氯米芬促排卵无效的患者，接受降胰岛素治疗后，对该药的反应性明显增强^[9，10]。本研究结果支持上述观点。
    三、罗格列酮治疗PCOS的用法及疗效
    本研究结果显示，单用促排卵药物虽可提高排卵率(P<0.05)，但对空腹胰岛素水平改善不明显(P>0.05)；单用罗格列酮能明显降低HOMA IR值(P<0.05)；而促排卵药物与罗格列酮二者合用，既可改善胰岛素抵抗状态，又可提高排卵率，表明罗格列酮能有效改善胰岛素抵抗，并可产生较好的促排卵协同效应。本研究应用罗格列酮每日4 mg(1片)，联合氯米芬，服用3个月，有用药量小、疗程短的优点，90％的患者可恢复排卵，且多无不适，每月复查肝功能均无异常改变。由于其对胚胎的安全性在人体尚五更成熟的经验，故我们在用药时，一旦确定排卵则立即停药，以确保妊娠安全